细菌性肺炎是全球范围内一项重大的公共卫生威胁，尤其对免疫米乐M6 m6米乐功能低下或伴有基础疾病的患者具有极高的致死风险。目前，传统抗生素疗法仍是临床一线选择，然而随着多重耐药菌的持续扩散，其治疗效果已显著下降，治疗失败与感染复发的情况日益增多。近年来，抗菌肽因其广谱抗菌活性、不易诱发耐药以及兼具免疫调节潜力，被视为替代传统抗生素的重要方向。然而，抗菌肽在体内应用中仍面临诸多挑战，包括易被蛋白酶降解、组织靶向性不足以及潜在的细胞毒性，导致其难以在深部肺组织实现有效富集与稳定表达。因此，开发一种整合抗菌肽工程化改造与高效递送的系统性策略，在提升其结构稳定性和免疫激活功能的同时，实现炎症部位的释放与表达，对于应对多重耐药的细菌性肺炎具有重要的临床意义。
近日，西奈山伊坎医学院的董一洲教授领导的研究团队提出了一种新型的融合蛋白工程策略：通过将抗菌肽与抗体Fc片段进行融合，构建了一种具有感染微环境响应性激活能力的“肽抗体”（Peptibody, PB）（图1a）。该复合结构可在感染部位被宿主免疫细胞分泌的蛋白酶特异性切割，释放具有杀菌活性的抗菌肽片段，同时通过其Fc结构域激活巨噬细胞等免疫细胞，增强其对病原体的吞噬清除能力，从而在分子层面协同发挥抗菌与免疫调节双重作用。
研究团队构建了基于LL37抗菌肽的代表性肽抗体Peptibody 9（PB9），用于验证工程化设计的功能机制。实验表明，PB9在中性粒细胞分泌的蛋白酶作用下可被切割激活，释放活性抗菌片段，并通过Fc受体介导巨噬细胞吞噬与杀菌反应（图1b）。与未改造的LL37相比，PB9显著增强了肺泡巨噬细胞对铜绿假单胞菌的清除能力，体现出的抗菌免疫协同机制（图1c）。在此基础上，研究团队测试了具备抗炎功能的三硫键脂质纳米颗粒（trisulfide lipid nanoparticles, TS41S LNPs）作为mRNA递送载体。与临床常用脂质载体相比，TS41S LNPs在肺组织递送mRNA效率提高了约5倍（图1d），能够有效清除活性氧、降低促炎细胞因子水平，展现出良好的抗炎与调节感染微环境的潜力。
图1.抗炎脂质介导的肽抗体mRNA肺部递送用于治疗多重耐药的细菌性肺炎。（a）肽抗体（PBs）治疗细菌性肺炎的作用机制示意图。（b）LL37-Fc肽抗体（PB9）的代表性Western blot分析结果。NR：非还原缓冲液；R：含β-巯基乙醇的还原缓冲液；PR3：中性粒细胞蛋白酶3。（c）PB9肽抗体增强肺泡巨噬细胞对铜绿假单胞菌的杀伤能力。（d）TS41S LNP经气管给药后向肺部递送mRNA的效率。（e）TS41S LNP-PB9 mRNA系统治疗金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌共感染所致急性肺炎小鼠的体重变化。（f）各组小鼠的生存曲线。（g）各组小鼠肺组织中细菌负荷的定量分析。
团队进一步在小鼠急、慢性多重耐药性肺炎模型中验证了该体系的治疗效果。在金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌共感染所致的急性肺炎模型中，单次气管内给药TS41S LNP-PB9 mRNA能有效缓解感染引起的体重下降（图1e），并显著提高小鼠的生存率（图1f）。肺组织细菌负荷定量分析进一步表明，该系统能有效清除肺部病原体（图1g），其治疗效果优于传统抗生素环丙沙星。重复给药实验未观察到明显的肝肾毒性或免疫应激反应，显示出良好的安全性。此外，该平台在人源肺组织中也实现了高效的mRNA递送，并能够协同人源巨噬细胞增强抗菌能力。
综上所述，本研究构建的TS41S LNP-PB9 mRNA平台成功融合抗菌肽工程与mRNA递送技术，具备感染微环境响应性激活、免疫协同杀菌与组织抗炎保护等多重功能，为多重耐药细菌性肺炎的临床治疗提供了全新策略。展望未来，通过mRNA结构优化（如环状RNA设计或密码子优化）以及脂质制剂调控，有望进一步提升该系统的表达效率，为复杂感染与炎症性疾病的精准治疗开辟新路径。
董一洲教授的主要研究方向为纳米技术和生物技术的设计与开发，旨在治疗多种疾病，例如遗传疾病、传染病和癌症（。董一洲教授和侯续成教授为该论文共同通讯作者。薛涌尔，侯续成和王思雨为该研究的共同第一作者。