综述：在非临床药物开发中，新型技术获得监管机构的认可：对科学文献中相关概念化内容的综述
监管认可的形式多样且受范围、技术特性及形成过程影响。本文通过系统综述和定性主题分析54篇文献，提出非临床药物开发新技术监管认可的三个核心要素：驱动需求、建立信心和多方互动。研究揭示了认可形态随技术复杂度动态变化规律，为跨领域知识共享和监管科学指标开发奠定基础，加速创新技术采纳。
Ivar T. van der Zee Joyce M. Hoek Jarno Hoekman Marie L. De Bruin
乌得勒支大学乌得勒支药物科学研究所药理流行病学与临床药理学系，荷兰乌得勒支
尽管将新技术整合到非临床药物开发中可以抵消研发成功率下降的趋势，但这些新技术在获得监管机构认可的道路上往往充满不确定性和模糊性，因为它们并不像药品那样遵循单一、可预测的监管审批框架。现有关于监管认可的文献大多局限于特定技术或监管途径，这阻碍了跨领域的学习。因此，本综述通过分析不同技术和监管背景下的共同点，试图建立一种更为普遍的监管认可理解。我们对54篇文献的分析发现，监管认可可以有多种形式，其形成受到特定范围（技术、背景和地理）、驱动需求、获得监管信任以及利益相关者群体间互动的影响。随着技术特异性的增加，上述要素的性质从广泛的讨论转变为基于证据的正式程序。将监管认可视为一个由核心概念要素统一起来的多样化过程，而非单一障碍，有助于在不同技术领域建立共同语言，从而帮助监管机构和开发者更好地将新技术整合到非临床药物开发中。
近几十年来，药品研发项目的成功率有所下降，新药的成本显著上升。[1],[2],[3] 这促使人们通过将创新技术整合到非临床药物开发中来应对这一趋势。[4],[5] 人们认为这样做可以提高研发效率 and 可预测性，并通过简化日益复杂的研发流程来弥合所谓的“转化差距”（或“死亡之谷”）。例如，采用新的方法论（NAMs）以替代、减少和完善非临床安全性评估中的动物实验[7]，在研发早期就整合患者来源的材料[8]，以及利用人工智能（AI）预测生物活性和药代动力学（PK）特性[9],[10],[11]。
鉴于药品研发的严格监管要求，仅靠行业自身实施这些技术是不够的：这些技术还需要获得监管机构的认可。这意味着像欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）这样的机构必须承认通过这些创新技术生成的证据在监管背景下的适用性，才能启动临床试验并最终支持市场授权。[12] 由于药品本身经历了一个正式且相对可预测的评估过程，人们可能会认为用于药品开发的技术也遵循类似的框架。然而事实并非如此。非临床用途新技术的监管认可过程并不那么明确，其结果也不一定是简单的“通过”或“不通过”决定。实际上，根据所涉及的技术及其背景，监管认可可以有多种形式，从国际人用药品技术要求协调委员会（ICH）指南的采纳[13]，到资格认证程序[14]，再到单个产品档案中的个案处理[15],[16]。因此，合适的监管途径及其相关的证据标准并不总是明确或可用的。[17] 这给希望采用新技术的开发者带来了不确定性，因为他们面临的是他们认为模糊且不可预测的监管期望。[18],[19],[20]
FDA和EMA都认识到这一点，并将新技术在药物开发中的整合视为进一步监管研究的重点。[21],[22],[23] 从根本上说，这类监管研究需要理解监管认可的具体内涵。目前，涉及监管认可的研究大多局限于特定的技术领域（如PK/药效学（PD）模型[24],[25]）、目标（如动物替代方法[19]）或监管途径（如EMA生物标志物认证[26]）。虽然在这些特定背景下研究监管认可很有启发性，但它限制了更广泛的认知。当然，也有一些关于新技术如何被监管的通用研究[27],[28],[29]m6米乐官网 米乐M6平台入口,[30],[31]，但这些研究往往与非临床药物开发中的技术认可具体细节脱节。我们需要一种介于两者之间的理解：既特定于非临床药物开发中的技术认可，又不局限于特定的技术领域、目标或监管途径。
这种理解有几个重要意义。首先，它有助于促进不同技术领域或监管途径之间的知识交流。这将有利于开发者有效采用新技术，也有助于监管机构通过诸如FDA的现代化法案[32]等举措提高自身的准备程度，或者实现澳大利亚治疗产品管理局提高对新兴技术响应能力的战略目标[33]，以及EMA提出的“新的监管认可形式”以支持新药物开发技术整合的需求[22]。此外，从监管科学的角度来看，它还可以作为监测和评估药物开发技术监管认可的基础，并随着时间的推移开发出通用的监管认可指标，从而支持进一步的监管认可研究或优化前瞻性监管准备。因此，本研究旨在建立对非临床药物开发中监管认可的普遍理解，以促进不同领域和利益相关者之间的学习、理论构建和指标开发。从长远来看，这可以加速新技术的采用，从而降低药物研发的风险。
我们进行了范围界定审查，以了解科学文献中如何讨论和概念化非临床药物开发中创新的监管认可。随后，我们进行了定性主题分析，提炼出涵盖不同技术、目标和监管途径的总体主题，以形成对监管认可的普遍理解。我们的分析仅限于学术作品（如实证研究、立场文件等）；
我们的搜索策略共找到了70,590篇学术作品，其中123篇被认为适合进行全文审查。在这123篇作品中，有54篇符合纳入标准并进行了详细分析。[7],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[24],[25],[26],[27],[42],[43],[44],[45],[46],[47],[48],[49],[50],[51],[52],[53],[54],[55],[56],[57],[58],[59],[60],[61],[62],[63],[64],[65],[66],[67],[68],[69],[70],[71],[72],[73],[74],[75],[76],[77],[78],[79],[80],[81],[82]
在纳入的文献中，“监管认可”这一概念缺乏明确的界限，涵盖了广泛的现象（即认可的形式），这些形式使技术能够获得监管机构对其适用于非临床药物开发的认可。此外，文献还描述了多个利益相关者的参与，包括开发者、监管机构、学术界、政府和民间社会。
文献中将监管认可的形成为一个过程：一系列步骤或持续的变化，这种变化可能是有意识地发生的，也可能是自然发生的，最终结果是获得认可。文献中对认可形成的描述深度不一，从简单的三步流程（如开发、验证、认可）[82]，到涉及众多驱动因素和障碍的更复杂、渐进的过程。[19]
在这项综述中，我们研究了文献中如何描述非临床药物开发中技术的“监管认可”。我们发现：(i) 监管认可有多种形式（见表2），并且可以根据其范围（即被认可的技术、使用背景和地理区域）来区分；(ii) 无论形式如何，认可的形成都涉及三个核心要素：需求、信任和互动（见表3）；(iii) 其范围及其形成过程……
本研究是Oncode Accelerator项目的一部分，该项目获得了荷兰国家增长基金（NGF）的资助，资助编号为NGFOP2201。